免疫检查点抑制剂（ICIs）可引起神经系统的不良反应，发生率0.1-12%，80%发生在治疗的前4个月内，即治疗的诱导阶段。包含59项临床试验（9208例患者）的分析显示，PD-1抑制剂引起的神经系统不良反应发生率为6.1%，CTLA-4抑制剂为3.8%，两者联合治疗则为12%。免疫相关周围神经irAEs主要包括周围神经病变、炎性肌病、重症肌无力。GBU帝国网站管理系统
一项包含PD-1/PD-L1治疗的125项临床试验（20128例患者）的Meta分析同样显示炎性肌病的相对高发生率。而伊匹木单抗单药治疗的患者（4125例）中，神经病变较肌病的发生率略高（0.79% vs. 0.24%）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的III期临床研究（1749例患者）中，仅肌病出现严重不良反应，且发生率仅为0.95%。GBU帝国网站管理系统
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既往Meta分析显示，ICIs相关的感觉周围神经病变发生率较化疗低（PD-1/PD-L1 vs. 化疗：1.2% vs. 8.6%，P＜0.001），ICIs联合化疗并未增加3-4级周围神经病变。一项包含20项临床研究（10794例患者）的Meta分析显示，周围神经病变的实际发生率较高，其中PD-1治疗组为7.6%、PD-L1治疗组为3%，临床诊断的差异或许是周围神经病变发生率出现较大差异的原因。
免疫相关的脱髓鞘多神经根神经病是一种较为少见的免疫相关周围神经病变，既往报道发生率约0.1-0.3%。然后，一项包含86例患者（51例黑瘤患者、15例NSCLC患者）的分析显示，患者经帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗，联合或不联合伊匹木单抗，20例（23%）患者出现脱髓鞘多神经根神经病。
患者会出现急性-亚急性的感觉-运动症状、伴有延髓症状和呼吸困难的颅神经受累，相应的临床表现主要包括感觉丧失、轻瘫、虚弱、感觉异常、麻木、吞咽困难等。
患者脑脊液提示蛋白细胞分离，肌电图提示多发性周围神经脱髓鞘。治疗上，停用ICIs，使用皮质类固醇、免疫球蛋白、免疫球蛋白及糖皮质激素联合、他克莫司、血浆置换等治疗方式。此外，免疫相关周围神经病变可能表现为孤立性颅神经病变、腰或臂丛神经病变、肠丛神经病变或周围神经系统血管炎。
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肌病是PD-1/PD-L1抑制剂治疗中最常见的神经系统irAEs，CTLA-4抑制剂治疗时的发生率相对较低。免疫性肌病更多的发生在中位70岁的男性中。ICIs治疗开始至出现免疫性肌病的时间往往较短（一般在2个月内），如果是联合治疗，如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，出现免疫性肌病的时间更短。
最常见的类型是坏死性自身免疫性肌炎、皮肌炎和多发性肌炎。另外还有眼眶肌炎、嗜酸性筋膜炎等较罕见肌病相关的病例报告。常见症状包括肌肉疼痛、近端肢体无力、说话困难/吞咽困难、上睑下垂或动眼肌无力。
免疫性肌病从发病至严重病情的时间大概是9天，发病往往是轻至中度，呼吸肌/心肌的肌无力是最为致命的免疫性肌病，接受联合治疗的患者更易发生并发性心肌炎，且也会更严重。
心肌炎发生时可能是无症状的或出现非特异性症状或突发性心律失常。ICI相关心肌炎的预后比较差，致死率达51.5%，而非心肌炎的肌病死亡率是14.9%。怀疑免疫性肌病时，心脏功能如心电图、超声波心动图、心脏MRI应该密切监测。
实验室检查经常显示肌酸激酶升高，也可见转氨酶和肌钙蛋白-T的升高。电生理检查显示肌源性损害。肌肉活检可见坏死的肌纤维和炎症变化。
暂停ICIs治疗、对症进行免疫调节治疗，可使84%免疫性肌病患者改善症状，获得完全康复。出现irAEs，首选皮质类固醇治疗，如果需要可结合其他的免疫调节治疗，如血浆置换、静脉注射免疫球蛋白。
自身免疫性疾病可能增加肌病的发生，但目前尚缺乏预测神经irAEs的有效生物标志物。密切监测肌病相关的症状、实验室检查能够帮助患者、医生早期识别致命性的irAEs。
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与其他神经系统irAEs相似，免疫相关重症肌无力发生在ICIs治疗后的2-6周。ICIs可加剧已存在的重症肌无力，也可诱发出现新的重症肌无力。孤立的免疫相关重症肌无力较为少见，更多是与免疫性肌病共同发生。临床上，仅依据肌酸激酶、神经肌电图等会造成误诊，可完善AChR-Ab或MUSK-Ab，电生理检查方面完善RNS和单纤维肌电图。
免疫相关重症肌无力的临床表现包括上睑下垂、复视、肌肉无力、呼吸困难和吞咽困难。治疗上，停用ICIs，给予大剂量皮质类固醇治疗，并予嗅比斯的明对症治疗；初始治疗无效，可采用静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或其他免疫抑制药物。
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患者经ICIs治疗后发生严重irAEs，或许与肿瘤应答有关，但发生CTC-AE 2-4级的患者是否可以再次尝试使用ICIs仍是一个悬而未决的问题。80例由于irAEs停止联合治疗的患者，接受高剂量类固醇治疗后，再次尝试使用PD-1抑制剂治疗，经过中位14天，14例患者（18%）再次发生了irAEs（8例为3-4级）；另有17例患者（21%）发生了新的irAEs（6例为3-4级）。
初始治疗时irAEs的严重程度、类固醇逐渐减少的时间及使用其他的免疫抑制剂并不能预测irAEs的再出现，但类固醇治疗期间以PD-1再次治疗，会出现更高的毒性（55% vs. 31%，P=0.03）。
52例患者接受伊匹木单抗治疗时，出现irAEs，尝试再次以PD-1抑制剂治疗时，2例患者发生了同样的irAEs，14例患者发生了新的3-4级irAEs，由于伊匹木单抗与PD-1抑制剂的靶点不同，患者或许可以由伊匹木单抗转为尝试PD-1抑制剂。
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患有自身免疫性疾病（AID）的患者能否使用ICIs，一直都是临床医生关注的问题。一项回顾性分析显示，56例患有AID的NSCLC患者（18%为活动性AID）接受PD-1或PD-L1抑制剂，13例患者（23%）在治疗期间激发AID发病，如果是活动性AID，AID的危险性会增加50%；38%患者出现irAEs，其中26%为3-4级irAEs。
4例AID恶化的患者及8例irAEs患者需要使用皮质类固醇。其中，3例患者是神经相关的AID，没有出现AID发病恶化，但2例患者出现免疫相关性肺炎。
ICIs治疗期间出现AID发病往往是低级别、不需要停止ICIs治疗。此外，易发副肿瘤性神经综合征的肿瘤，患者接受ICIs治疗可能会增加副肿瘤性神经综合征的发生。
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MDT、及时终止ICIs治疗、皮质类固醇和/或免疫抑制剂的治疗、支持性治疗均对改善神经系统irAEs至关重要。AIDs或ICIs治疗相关的神经毒性患者不要盲目接受或拒绝ICIs治疗，综合评估如果符合治疗条件，仍可考虑接受ICIs治疗。GBU帝国网站管理系统
1. Dimitri PsimaRAS，et al. Immune checkpointinhibitors-induced neuromuscular toxicity: From pathogenesis to treatment. JPeripher Nerv Syst. 2019 Oct;24 Suppl 2:S74-S85.GBU帝国网站管理系统
2. 史佳宇, 牛婧雯, 沈东超, 李亦, 刘明生, 谭颖, 崔丽英, 管宇宙, 张力. 免疫检查点抑制剂相关神经系统不良反应的临床诊治建议.中国肺癌杂志2019年10月第22卷第10期. Chin J Lung Cancer, October 2019,Vol.22, No.10.GBU帝国网站管理系统
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